[메디게이트뉴스 박도영 기자] 미국 식품의약국(FDA)이 2017년 8월 세계 최초로 키메릭 항원 수용체 T세포(CAR-T) 치료제로 노바티스(Novartis)의 킴리아(Kymriah)를 승인하면서 전세계의 주목을 받았다. 같은해 10월에는 카이트 파마(Kite Pharma)가 개발한 예스카타(Yescarta)도 FDA의 승인을 받았다.

CAR-T 치료제는 환자 자신의 T세포를 채취한 뒤 암 세포 표면에 특이적인 단백질을 표적하도록 조작해 이를 다시 환자에게 주입하는 치료법이다.

1세대 CAR-T 치료제는 CD-19 단백질을 표적하는데, 이전 치료에 반응하지 않는 B세포 림프종 환자의 약 3분의 1에서 장기 관해를 생성한다. 이처럼 뛰어난 효과를 보이고 있지만 독성이나 치료 복잡성 등에서 한계를 가지고 있다.

이에 ▲여러 표적을 공격할 수 있는 제품을 설계해 CAR-T 치료제의 효과를 향상시키는 것 ▲다발성 골수종과 같은 다른 혈액암에 대한 세포 면역 요법의 사용 가능성 확대 ▲CAR-T 치료에 필요한 복잡한 제조 공정을 균일한 기성품으로 대체하는 것 등에 대한 연구가 전세계적으로 활발하게 진행되고 있다.

16일 관련업계에 따르면 미국혈액학회(American Society of Hematology, ASH)가 7~10일(현지시간) 미국 플로리다주 올랜도에서 열린 제61차 연례학술대회에서 초기 단계지만 기존 제품의 한계를 극복할 것으로 기대되는 2세대 세포면역치료제 데이터를 4가지를 소개했다.


제넨텍 모수네투주맙, 비호지킨림프종 초기임상서 완전관해 달성

첫번째는 로슈(Roche) 제넨텍(Genentech)이 개발하고 있는 CD20, CD3 이중 표적 항체 모수네투주맙(mosunetuzumab) 로, 저항성 또는 재발성 환자를 포함해 예후가 나쁜 비호지킨림프종(NHL)에서 완전 관해 및 지속적인 관해를 이끌어냈다.

이번에 발표된 것은 한국과 미국, 호주, 캐나다, 독일, 스페인, 영국 등 7개국에서 등록된 환자 270명에 대한 데이터다. 이들 환자는 모두 3차례 이상 치료에도 반응이 없거나 되돌아온 환자로 67%는 빠르게 성장하는 림프종을 가지고 있었다.

미국 펜실베이니아대학교(University of Pennsylvania) 스테판 슈스터(Stephen J. Schuster) 박사는 "CAR-T 세포 치료제와 달리 모수네투주맙은 T세포 유전자를 변형하지 않고도 환자에게 투여할 수 있는 기성품 면역치료제다"면서 "여러번 치료에 실패하고 예후가 나쁜 B세포 비호지킨림프종 환자에서 매우 뛰어난 안전성 프로파일과 함께 장기 지속적인 반응을 보였다. 특히 CAR-T 이후 림프종이 진행된 환자에서 지속적인 완전관해를 볼 수 있었다"고 설명했다.

슈스터 박사에 따르면 일부 환자는 6개월 후 치료를 중단햇지만 계속 관해를 유지했고, 일부는 1년 이상 추가 치료 없이도 관해 상태를 유지했다.

슈스터 박사는 "CAR-T 치료가 실패한 환자뿐 아니라 림프종이 너무 빨리 악화돼 CAR-T 세포 제조를 기다릴 수 없는 환자에게도 새로운 치료 옵션이 필요하다"고 강조했다. 또한 모수네투주맙이 이전 CAR-T 치료의 효과를 증대시키는데도 도움을 줄 수 있을 것으로 내다봤다.


페이트 FT596, 대량 생산 가능한 CAR-NK로 美FDA IND 승인

두 번째로 꼽힌 연구는 미국 바이오회사인 페이트 테라퓨틱스(Fate Therapeutics)가 개발 중인 최초의 다중 항원 표적 기성품인 CAR-NK 세포 치료제에 대한 다. 이번 연구에서 후보물질이 처방의약품처럼 대량으로 균일하게 제조될 수 있는 기성품이 될 수 있다는 근거를 제시했다.

페이트의 밥 발라메르(Bob Valamehr) 박사는 "우리는 전통적인 의약품 개발 개념을 세포 치료에 적용했다"면서 "FT596이라 불리는 이 제품은 NK세포를 기반으로 한 최초의 기성품 세포면역요법이자 최초로 3가지 항종양 화합물을 함유하도록 유전자 조작된 세포면역요법이다"고 밝혓다.

FT596는 표준 CAR-T 세포와 유사하게 암 백혈구를 살상할 수 있음을 보였고, 리툭시맙(rituximab)과 병용시 CD19 항원 표적 손실로 표준 CAR-T 치료제에 더이상 반응하지 않는 암 백혈구 세포를 사멸시켰다.

FDA는 9월 FT596에 대한 임상시험계획(IND) 신청을 승인햇고, B세포 림프종 및 만성림프구성백혈병 환자를 대상으로 임상1상에 착수, 안전성과 활성을 평가할 예정이다.

페이트 측은 기성품으로 개발하면서 현재의 복잡한 CAR-T 치료제 제조공정을 없애 치료 패러다임을 크게 개선하고, CD16 단백질을 추가함으로써 광범위한 치료 활성 및 다기능성을 보일 것으로 기대하고 있다. 또한 리툭시맙과 같은 약물과 함께 CAR-T 치료제의 장기 효능을 방해하는 저항성을 극복하고 더 깊이있고 지속성 있는 반응을 보이도록 할 수 있을 것으로 내다보고 있다.


얀센 JNJ-4528, BCMA 표적해 5회 이상 치료받은 환자서 효과

얀센(Janssen)의 B-세포 성숙화 항원(BCMA)를 표적하는 CAR-T 치료제 JNJ-4528에 대한 1b/2상 임상인 주목할만 하다. 이 연구는 재발성 및/또는 불응성 다발성골수종 환자를 대상으로 진행됐으며, 5회 이상 치료에도 효과를 보지 못한 환자에서 높은 반응률을 보였다.

미국 티쉬암연구소(Tisch Cancer Institute) 디푸 마두리(Deepu Madduri) 박사는 "이 연구에서 높은 반응률과 대부분 환자가 MRD 음성을 달성한 것을 볼 수 있었는데, 환자들이 모두 이전에 여러 차례 치료를 받았다는 점을 고려하면 이 결과는 매우 고무적이다"면서 "평가 가능한 환자 29명 중 27명이 MRD 음성 질병 상태를 달성햇고, 중앙값 6개월 추적 관찰기간 동안 질병이 진행되지 않았다"고 설명했다.

마두리 박사는 "다발성골수종을 완화시킬 수는 있지만 대부분 환자에서 재발하며, 여러번 재발한 환자에서는 치료 결과가 매우 나쁘다"면서 "JNJ-4528은 다발성골수종 세포 표면에서 발견되는 단백질인 BCMA에 결합하는 2개 분자를 특징으로 하는 새로운 CAR-T 치료제다"고 덧붙였다.

이 연구는 현재도 진행 중이며 환자 등록을 받고 있다. 마두리 박사는 "1회 치료로 1년 이상 생존한 환자를 볼 수 있었으며, 안전성 프로파일도 관리 가능한 수준이라는 점이 주목할만하다"면서 "이 환자들의 삶의 질은 다시 되돌아왔다고 생각된다. 더이상 주간 치료를 위해 내원하지 않아도 되며, 일부는 여행하기에도 충분하다"고 말했다.


중국 셀리안, BVMA와 CD38 이중표적 CAR-T로 높은 반응률 이끌어내

마지막으로 주목할 연구는 중국 국가자연과학기금위원회( National Natural Science Foundation)와 셀리안 테라퓨틱스(Cellyan Therapeutics)의 지원을 받아 진행된 BCMA, CD38 다.

이 치료제는 혈장 세포 표면에서 발견되는 단백질 BCMA와 CD38을 표적하도록 유전자 조작된 최초의 CAR-T 치료제로, 연구팀은 두 단백질을 모두 표적하면 독성을 증가시키지 않으면서 치료 효과를 향상시키고 더 깊고 지속적인 관해를 유도할 것으로 예상하고 잇다.

이번 연구는 치료하기 어려운 재발성 또는 불응성 다발성골수종 환자 22명을 대상으로 했으며, 최소 3가지 치료에 반응하지 않거나 재발했다.

중앙값 36주간 추적관찰했을 때 18명(90.9%)에서 MRD 음성을 보였고, 12명(54.5%)은 엄격한 완전 반응(stringent complete response)을 나타냈다. 엄격한 완전 반응이란 골수에서 혈장세포가 더이상 검출되지 않앗음을 의미한다. 치료 후 7개월째 관해를 유지한 환자 17명의 반응기간 중앙값은 28.8주였다.

연구팀은 "이중 표적 CAR-T 치료법은 다른 치료법과 비교했을 때 더 높은 반응률, 특히 엄격한 완전 반응률이 높고 더 길었으며, 골수 외 병변을 효과적으로 제거했다. 심각한 신경학적 부작용은 없었고, 다른 부작용도 관리 가능한 수준이었다"고 설명했다.

향후 2년간 환자들을 계속 추적할 계획이며, 중국과 미국에서 임상2상을 실시해 더 많은 환자를 대상으로 치료효과를 시험할 예정이다.