[메디게이트뉴스 서민지 기자] 국내 제약사들이 기존 허가된 의약품 보다 효능, 안전성 등이 개선되거나 기술의 진보성이 인정되는 '개량신약'을 적극적으로 개발 중이다. 

신약 대비 R&D 비용이 적게 들면서도 제네릭 보다 높은 약가를 받는 등 경쟁력 측면에서 우위에 있기 때문이다. 특히 최근에는 이미 허가된 제품들을 조합해 새로운 적응증을 만드는 개발이 활발하게 이뤄지고 있다.

16일 제약바이오업계에 따르면 식품의약품안전처는 이 같은 개량신약 개발 트렌드에 따라 올해 안에 별도의 가이드라인을 마련하겠다는 계획이다.
 
개량신약은 자료제출 의약품 중 안전성, 유효성, 유용성(복약순응도·편리성 등)에 있어 이미 허가(신고)된 의약품에 비해 개량됐거나 의약기술에 있어 진보성이 있다고 식약처장이 인정한 의약품을 뜻한다.

구체적으로 ▲이미 허가된 의약품과 유효성분의 종류 또는 배합비율이 다른 전문의약품, ▲유효성분은 동일하나 투여경로가 다른 전문의약품, ▲유효성분 및 투여경로는 동일하나 명백하게 다른 효능효과를 추가한 전문의약품 등이 있으며, ▲이미 허가된 신약과 동일한 유효성분의 새로운 염 또는 이성체 의약품으로 국내에서 처음 허가된 전문의약품, ▲유효성분 및 투여경로는 동일하나 제제개선을 통해 제형, 함량 또는 용법·용량이 다른 전문약 등도 포함된다.

식약처는 한국인을 대상으로 실시한 임상시험 결과를 포함한 자료를 제출해 안전성·유효성 개량, 유용성 개량. 진보성이 인정되는 경우 개량신약으로 인정하는데, 안전성·유효성 개량은 효능 증대 또는 부작용 감소를 인정할 수 있는 임상시험 결과보고서를 제출하는 경우다.

유용성 개량은 투여 방법이나 투여 횟수 등의 개선을 인정할 수 있는 임상결과를 제출해야 하고, 진보성은 이미 허가된 신약과 동일한 유효성분의 신규성이 있는 염류로의 염변경, 제제 개선 등 의약품 기술의 진보성을 인정할 수 있는 결과보고서를 내야 한다.

지난 2020년 개량신약은 6개 품목, 2021년에는 7개 품목, 2022년에는 9개 품목이 허가됐다.

지난 2009년부터 2021년까지 개량신약으로 허가된 제품 중 새로운 조성이 75개 품목으로 전체 60%를 차지했다. 제제 개선(동일 투여 경로)은 34개 품목(27.2%), 새로운 염 또는 이성체 7개 품목(5.6%), 새로운 투여경로 5개 품목(4.0%), 새로운 효능효과 4개 품목(3.2%) 순으로 뒤를 이었다.

고혈압, 당뇨병 등 만성질환에서 '새로운 조성' 개량신약 개발 성공 사례 잇따라

새로운 조성의 대표적인 사례는 보령의 카나브플러스 정으로, 고혈압 치료 성분으로 시판 중인 피마사르탄과 이뇨제 히드로클로로티아지드를 합해 유효성과 유용성을 개선했다.

실제 한국인 대상 치료적 확증 임상시험에서 피마사르탄 단독요법 보다 치료효과가 상승되는 것을 입증했고, 복약 순응도 역시 개선한 것으로 나타났다.

듀카브플러스는 피마사르탄칼륨삼수하물과립, 암로디핀, 히드로클로로티아지드 복합제로, 피마사르탄칼륨과 암로디핀의 복합요법으로 혈압이 적절하게 조절되지 않는 본태성 고혈압환자를 대상으로 하는 약제다. 

보령 측은 "한국인을 대상으로 한 임상약리시험, 치료적 확증임상시험 등을 통해 피마사르탄칼륨+암로디핀 복합제 보다 높은 치료효과를 입증했으며, 복약순응도 개선도 인정돼 지난해 3월 31일 식약처로부터 개량신약으로 허가를 받았다"면서 "개발시 혈압 강하효과를 위한 약물 복합 사용이 권장되고 이와 관련한 고혈압학회 진료지침이 변경되는 등 새로운 3제 복합제에 대한 니즈를 파악하고 적극적으로 식약처 상담제도를 활용해 복합제 개발에 성공했다"고 말했다.

이어 "개발기간 중 변화하는 규정과 새롭게 발생하는 품질 이슈 등에도 적극 대응하면서 지속적으로 점검하면서 빠르게 시장에 진입한 것으로 보인다"면서 "듀카브 플러스정은 올해 2월 카나브 물질특허 만료에 따른 시장 방어인 동시에 의료현장에서의 카나브패밀리 영향력을 강화하기 위한 조치기도 하다"고 강조했다.

보령은 이 같은 고혈압 개량신약 개발 성공에 그치지 않고, 새로운 성분의 고혈압 복합제를 비롯해 고혈압과 고콜레스테롤혈증을 치료하는 새로운 조합의 성분 배합 개량신약, 당뇨병 동반 고혈압 환자를 위한 복합제 등 현재도 피마사르탄을 기반으로 복합제를 추가로 개발 중이라고 부연했다.

종근당 듀비메트는 메트포르민과 시타글립틴 병용요법으로 혈당이 적절하게 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자를 위해 로베글리타존과 메트포르민을 합친 듀비메트서방정을 개발했다. 이는 내핵에 메트포르민(서방)이 있고 1차 코팅층, 2차코팅층에 로베글리타존(속방), 3차 코팅층으로 둘러쌓인 제품이다. 

허가시 1상 약물상호작용시험과 3상치료적 확증시험 등은 단일제 자료를 활용했으며, 13주 반복독성시험과 1상 생물학적 동등성 시험, 1상 식이영향 시험등을 추가로 시행한 후 결과보고서를 식약처에 제출했다.

종근당 측은 "로베글리타존과 시타글립틴, 메트포르민의 병용투여가 적합한 성인 제2형 당뇨병 환자의 혈당조절을 향상시키기 위해 식사요법, 운동요법의 보조제인 로베글리타존+시타글립틴 성분의 듀비에에스정과 로베글리타존+시타글립틴+메트포르민 성분의 듀비메드에스정 등의 개량신약 개발도 성공해 올해 안에 출시 예정"이라고 밝혔다.

이어 "듀비에에스정의 경우 13주 반복독성시험과 1상생물학적 동등성시험(공복조건)만 시행했고, 듀비메트서방정은 13주 반복독성, 1상약물상호작용, 1상생동, 1상식이영향 시험 등을 시행했다. 이들 제품은 3상 치료적확증시험의 경우 메트포르민과 시타글립틴 병용으로 혈당이 적절하게 조절되지 않는 2형 당뇨병 환자 224명을 대상으로 한 1건의 임상으로 통합 진행했다"고 소개했다.

제제 개선의 대표적인 사례로는 유한양행의 레코미드 서방정(레마피미드)이 있다. 

이는 위염을 적응증으로 하는 전문의약품으로, 기존 속방 1일 3회를 1일 2회 서방정으로, 1정당 100ml에서 1정 150ml로 제제를 개선한 개량신약이다. 

유한 강기훈 과장은 "개발 당시 소화기계 신제품 니즈가 컸고, 서방정에 대한 10%의 가산이 적용됐다"며 "라니티딘 불순물 이슈로 인한 대체제 필요성과 함께 복용 편의성에 대한 소비자 선호도가 증가하면서 복약순응도를 개선한 서방정 개발에 돌입했다"고 개발 취지를 설명했다.

레코미드는 만성위염환자 472명을 대상으로 한 속방정 대비 서방정의 비열등성을 입증하는 임상3상 결과 등을 통해 제제 개선에 따른 복약순응도를 인정받아 개량신약으로 허가를 받았다.

강 과장은 "개량신약을 개발할 때는 반드시 주성분의 특성과 임상현장에서의 니즈, 시장성 등을 고려해야 한다. 반감기가 길면 축적될 가능성이 높아져 안전성 문제가 발생할 수 있기 때문에 반드시 이 부분에 대한 검토가 필요하다"면서 "적응증에 따른 적절한 유효성 평가변수를 비롯해 임상시험의 규모나 예산 등도 개바단계부터 미리 검토해야만 효율적으로 개발에 성공할 수 있다"고 제언했다.

새로운 투여 경로는 기허가된 도네페질 정제를 새로운 투여경로인 경피흡수제로 개발한 아이큐어의 도네시브패취가 대표적 사례다. 이는 고령자, 연하장애 환자 등의 투여 편의성과 투여 횟수 감소, 편의성 등 유용성을 개선한 제품으로, 한국인 211명을 포함한 399명의 다국가 치료 확증임상시험을 통해 경구제 대비 비열등성을 입증했다. 

신규 적응증 위한 복합제는 '효능' 입증이 중요

최근 개량신약 개발 동향을 분석하면, 신규 적응증을 위해 기허가 의약품을 조합하는 복합제 개발이 활발히 이뤄지고 있는 것으로 나타났다.

식약처는 "적절한 치료제가 없는 뇌졸중, 알츠하이머 치매, 근감소증, 파킨슨병, 난청 등 난치성 질환에 대해 다중기전, 다중타겟을 목표로한 기허가 약물을 복합 조합하는 개량신약 개발이 많이 이뤄지고 있다"면서 "특히 인공지능(AI)에 기반한 유전체 데이터 분석, 약물과 타겟분자의 상호작용 예측 등을 통한 성분조합 개발이 활발히 진행 중"이라고 밝혔다.

이어 "이 같은 복합제 개량신약의 신속한 개발과 시장 진출을 위해서 하반기에 복합제 가이드라인을 제정할 예정"이라며 "해당 약물은 안전성 측면에서의 우려가 낮지만, 각 단일제의 유효성이 입증된 바 없기 때문에 '효력시험자료'가 주요 검토사안"이라고 강조했다.

또한 "건강한 지원자 대상의 DDI시험이 가능하지만, 환자대상2상(POC) 임상 진입 전까지 복합제로서의 목표 적응증과 연관된 효력을 예측할 수 있는 효력시험 자료를 제출해야 한다"면서 "각 단일제 기여와 복합제 시너지 효과, 유의한 치료적 개선 등도 구체적으로 특성에 따라서 제시해야 한다"고 설명했다.

식약처는 이 같은 내용을 담은 가이드라인은 오는 8월부터 10월까지 개정안을 마련해 의견조회를 시행한 후, 오는 11월에 제정할 계획이다.